2020年爆发的新冠疫情对全球的人类生活、经济活动造成了巨大的冲击，针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2），1929cc威尼斯细胞工程与抗体药物教育部工程研究中心朱建伟团队，前期联合杰科（天津）生物、中国疾控中心病毒病预防控制所、河南省人民医院、武汉病毒所、美国德州大学西南医学中心、美国JECHO实验室和上海杰科研究院等单位成功开发了二款新冠中和抗体，并被中国国家药品监督管理局药品审评中心批准进行人体试验。相关的研究学术论文发表在Cell Discovery 2022, Virologica Sinica 2022, Pharmaceuticals 2022, Acta Pharmacologica Sinica 2023，Acta Pharmaceutica Sinica B 2023，Gene & Diseases 2024等期刊上。然而，病毒的不断突变使原本针对特定病毒株设计的抗体失去了应有的效果。SARS-CoV-2受体结合域（RBD）的结构发生了显著变化，导致原有抗体的结合能力下降。经过数轮变异之后，目前JN.1突变株又成为流行株。
为应对病毒的快速变异，朱建伟团队基于现有抗体研究成果，结合人工智能快速优化中和抗体，显著地恢复了中和抗体的活性。通过一系列AI辅助抗体结构优化设计，结合实验室的验证，团队迅速提高了抗体对新变异株的适应性，对新近流行的病毒突变株JN.1的中和活性提高几百到1500倍，更重要的是，建立了一种针对疾病靶点突变后应用AI辅助快速开发新药的方法，为今后创新抗体类药物甚至其他药物的开发提供了具有实践可行的新的途径。该研究成果已在国际著名期刊The Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) 上发表，题为：Rapid restoration of potent neutralization activity against the latest Omicron variant JN.1 via AI rational design and antibody engineering。
本研究从早期恢复期患者的体内分离出了一种强效的广谱中和抗体8G3。实验结果表明，该抗体在假型病毒和真型病毒的中和实验中，能够对多种SARS-CoV-2亚型展现出显著的中和活性，且对后期流行的变异株仍保持良好的中和效果（图1）。
图1 抗体8G3的广谱中和活性
抗原-抗体复合物的冷冻电镜结果显示，抗体8G3的结合表位与SARS-CoV-2的受体ACE2的结合表位部分重合，这证明8G3能够和受体竞争结合病毒的Spike蛋白（图2）。
图2 抗体8G3和Omicron BA.1三聚体冷冻电镜结构
为了解决抗体对最近流行毒株中和活性衰退的问题，本研究以近期流行的SARS-CoV-2 JN.1毒株为目标，结合神经网络深度学习及Rosetta等多种人工智能（AI）技术，结合能量及分子稳定性，分子及活性基团的疏水性等多种因素筛选了关键的点突变。实验结果显示，仅引入一个突变时，抗体对JN.1毒株的中和活性提高了约40倍；引入两个突变时，中和活性提高了超过300倍；最终，通过引入四个突变，抗体的中和活性提升了约1500倍，达到了同类抗体中的顶尖水平（图3）。
图3 合理运用计算机技术改造8G3抗体
本研究充分验证了人工智能（AI）技术在抗体优化中的巨大潜力，尤其是在预测和筛选关键突变方面的应用效果。同时，研究还表明，在抗体设计过程中，考虑多个因素（如抗原-抗体相互作用、突变位置的空间结构影响、抗原抗体作用的生理学环境等）并将其合理融入算法中，能够显著提升优化效果，从而加速抗体的研发进程并提高其对变异株的适应性和中和活性。
上海杰科研究院韩雷博士（上海交大1929cc威尼斯博士毕业，现为上海杰科研究院副院长）与1929cc威尼斯朱建伟教授为本论文的共同通讯作者，博士生廖耘骥和马航（上海交大1929cc威尼斯博士毕业，现为西南大学长聘副教授）为本论文的共同第一作者。
